科学家成功追踪到一个会使细胞骨架成熟的神秘基因
2022-10-30 20:52:17 来源: cnBeta

遗传学家Thijn Brummelkamp在被问及为什么他能成功地找到其他人所遗漏的蛋白质和基因时回答说道:“我是一个专业的pin-in-a-haystack寻找者,尽管有些人在长达四十年的时间里一直无法找到。”

据悉,他在荷兰癌症研究所的研究小组再次发现了这些“神秘基因”中的一个--保证蛋白质肌动蛋白(我们细胞骨架的一个关键组成部分)最终形式产生的基因。这些发现最近发表在《科学》上。

肌动蛋白是细胞中最常见的分子之一,也是细胞骨架的一个关键组成部分,这就是为什么细胞生物学家对它特别感兴趣。在我们的一生中,我们产生了超100公斤的肌动蛋白。它大量存在于所有类型的细胞中并具有多种功能,包括赋予细胞结构并使其更加坚固、在细胞分裂中发挥关键作用、推动细胞前进并赋予我们的肌肉力量。肌动蛋白有缺陷的人往往有肌肉疾病。人们对肌动蛋白的功能有很多了解,但这种重要蛋白质的最终版本是如何产生的以及由哪个基因负责?

Brummelkamp说道:“我们不知道,”他的任务是找出我们基因的功能。

Brummelkamp在他的职业生涯中为此开发了许多独特的方法,这使他能在二十年前成为第一个大规模灭活基因的人体细胞的遗传学研究。自2009年以来,Brummelkamp和他的团队一直在使用单倍体细胞--每个基因只包含一个副本的细胞,而不是两个(一个来自父亲,一个来自母亲)。虽然这种两个基因的组合构成了我们整个存在的基础,但在进行遗传学实验时,它也会产生不必要的噪音,因为突变通常只发生在一个版本的基因中而不是另一个。

与其他研究人员一起,Brummelkamp使用这种多用途的方法来寻找特定条件的遗传原因。他已经展示了埃博拉病毒和其他一些病毒及某些形式的化疗是如何设法进入细胞的。他还研究了为什么癌细胞对某些类型的治疗有抵抗力,另外还发现了一种在癌细胞中发现的、对免疫系统起制动作用的蛋白质。这一次,他去寻找一种使肌动蛋白成熟的基因--并因此而使细胞的骨架成熟。

在一种蛋白质完全“完成”之前并且能够在细胞中完全发挥其功能,它通常必须先被剥离一种特定的氨基酸。然后用一把分子剪刀将这种氨基酸从蛋白质上剪下来。这也是发生在肌动蛋白身上的情况。人们知道相关的氨基酸是在肌动蛋白的哪一侧被切断的。然而没有人设法找到在这个过程中充当剪刀的酶。

Brummelkamp小组的博士后Peter Haahr进行了以下实验:首先,他在随机单倍体细胞中造成随机突变(错误)。然后,他通过在细胞中加入一种荧光标记的抗体选择含有不成熟肌动蛋白的细胞,该抗体正好适合于氨基酸被切断的位置。作为第三步,也是最后一步,他调查了这一过程后哪个基因发生突变。

然后是“我发现了”时刻:Haahr已经追踪到了从肌动蛋白上剪下必需氨基酸的分子剪刀。这些剪刀原来是由一个具有以前未知功能的基因控制的;没有一个研究人员曾与之合作。这意味着研究人员能够自己为该基因命名,他们确定了ACTMAP(ACTin MAturation Protease)。

为了测试ACTMAP的缺乏是否会导致生物体的问题,他们关闭了小鼠的基因。他们观察到,这些小鼠的细胞骨架中的肌动蛋白仍未完成。他们惊讶地发现,这些小鼠确实保持了生命力,但却遭受了肌肉无力。研究人员跟阿姆斯特丹大学的科学家一起进行了这项研究。

ACTMAP并不是Brummelkamp发现的第一个在我们细胞骨架功能中起作用的神秘基因。通过使用同样的方法,他的小组近年来已经能够检测到三个未知的分子剪刀,它们从细胞骨架的另一个主要组成部分--管蛋白上剪下一个氨基酸。这些剪刀允许管蛋白在细胞内正常发挥其动态功能。最后一把剪刀(MATCAP)被发现并在今年的《科学》上描述。通过早期对细胞骨架的研究,Brummelkamp成功到达了肌动蛋白。

“不幸的是,我们关于肌动蛋白的新发现并没有告诉我们如何治疗某些肌肉疾病,”Thijn Brummelkamp说道,“但是我们已经提供了关于细胞骨架的新的基本知识,这些知识以后可能对其他人有用。”此外,Brummelkamp的任务是有朝一日能绘制出我们所有23000个基因的功能图,他可以从他的巨大清单上勾出另一个新基因。毕竟,我们不知道我们一半的基因是做什么的,这意味着我们无法在出错时进行干预。

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