加州大学圣迭戈分校科学家们多年的辛勤工作揭示了一种海洋细菌是如何制造一种有效的抗癌分子的。

抗癌分子salinosporamide A，也被称为Marizomb，正处于治疗胶质母细胞瘤(一种脑癌)的第三阶段临床试验。科学家们现在首次了解了激活该分子的酶驱动过程。

加州大学圣迭戈分校斯克里普斯海洋学研究所的研究人员发现，一种名为SalC的酶形成了该团队所称的salinosporamide抗癌“弹头”。斯克里普斯海洋学研究所的研究生Katherine Bauman是3月21日《自然-化学生物学》杂志上一篇解释形成过程的论文的主要作者。

这项工作解决了一个近20年的谜题，即海洋细菌是如何制造出salinosporamide分子所特有的“弹头”的，并为未来的生物技术制造新的抗癌剂打开了大门。

研究共同作者、斯克里普斯海洋学研究所和斯卡格斯药学与制药科学学院的特聘教授 Bradley Moore说：“现在科学家们了解了这种酶是如何制造salinosporamideA‘弹头’的，这一发现在未来可以用来利用酶来生产其他类型的salinosporamide，不仅可以攻击癌症，还可以攻击免疫系统的疾病和寄生虫引起的感染。”

微生物学家Paul Jensen和斯克里普斯海洋学研究所的海洋化学家Bill Fenical在1990年从热带大西洋的沉积物中收集到了salinosporamide A和产生该分子的海洋生物。该药物开发过程中的一些临床试验是在加州大学圣地亚哥分校的Moores癌症中心进行的。

作为 Bauman的顾问， Moore说：“这是一个非常具有挑战性的10年项目。Kate能够将10年来的早期工作汇集在一起，使我们跨越终点线。”

Bauman的一个大问题是要找出有多少种酶负责将分子折叠成其活性形状。是多种酶参与还是只有一种酶?

“我本来想把赌注押在一个以上的酶上。最后，它只是SalC。这很令人惊讶，”她说。

Moores说， salinosporamide分子具有穿越血脑屏障的特殊能力，这也是它在胶质母细胞瘤的临床试验中取得进展的原因。该分子有一个小而复杂的环状结构。它开始是一个线性分子，然后折叠成一个更复杂的圆形。

“大自然制造它的方式是非常简单的。”他说：“我们作为化学家无法做到大自然制造这种分子的方式，但大自然用一种酶就能做到。”

所涉及的酶在生物学中很常见;它是一种在人类中参与生产脂肪酸和在微生物中参与生产红霉素等抗生素的酶。

Bauman、马萨诸塞州沃尔瑟姆市Morphic Therapeutics公司的Percival Yang-Ting Chen和巴西国家能源与材料研究中心的Daniella Trivella确定了SalC的分子结构。为此，他们使用了美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室的先进光源，这是一个产生X射线的强大粒子加速器。

Bauman说：“SalC酶执行的反应与正常的酮合成酶非常不同。一个正常的酮合成酶是一种帮助分子形成线性链的酶。相比之下，SalC通过形成两个复杂的、反应性的环状结构来制造salinosporamide。”

一种酶可以形成这两种环状结构，而合成化学家在实验室里很难制造这两种结构。有了这些信息，科学家们现在可以对这种酶进行变异，直到他们找到有希望抑制各种类型疾病的形式。

所涉及的海洋细菌被称为Salinispora tropica，它制造salinosporamide以避免被其捕食者吃掉。但是科学家们发现，salinosporamide A也可以治疗癌症。他们已经分离出了其他的salinosporamide，但是salinosporamide A具有其他物质所缺乏的特征--包括使其对癌细胞有害的生物活性。

Bauman说：“抑制蛋白酶体使其成为一种伟大的抗癌剂，”他说的是降解无用或受损蛋白质的蛋白质复合物。但在免疫细胞中发现了另一种类型的蛋白酶体。如果科学家们能够设计出一种与 salinosporamide 稍有不同的salinosporamide A呢?一种对易患癌症的蛋白酶体的抑制作用较差，但对免疫蛋白酶体的抑制作用却很出色?这样的salinosporamide可能是一种高度选择性的治疗自身免疫性疾病的方法，这种类型的疾病会导致免疫系统转向它应该保护的身体。

“这就是产生其他一些salinosoporamide的想法。” Bauman说：“而获得这种安装复杂环状结构的酶SalC则为未来打开了大门。”