金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是一种常见的细菌，在大多数情况下是无害的，对与之共存的人类不构成威胁。然而，在某些情况下，它可以发展成一种机会性病原体，引起食物中毒或皮肤和血液感染。一个多世纪以来，科学家们一直在寻找一种有效的疫苗，包括在过去30年里利用动物模型进行的至少15次成功的临床前研究。

加州大学圣迭戈分校(UCSD)医学院儿科教授、圣迭戈雷迪儿童医院传染病科主任George Liu博士说：“这是一个长期存在的问题，也是葡萄球菌领域最神秘的问题之一。这些人体试验都没有成功，科学家们一直在努力寻找一个原因。”

随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现，这个问题变得越来越紧迫，这种葡萄球菌对通常用于治疗普通葡萄球菌感染的抗生素越来越有抵抗力。MRSA已经扩散，成为医院和其他卫生保健场所(如疗养院)内获得的感染的主要来源。事实上，2022年发表的一项研究估计，2019年细菌抗菌素耐药性导致全球数千万人感染和120万人死亡，其中MRSA是主要驱动因素。

George说：“疫苗是减少这种健康负担和减少抗生素耐药性的最有效方法，”他指出了儿童接种和最近的COVID-19疫苗的成功。

在2022年7月7日发表在《细胞-宿主与微生物》杂志上的一篇新论文中，资深作者George和他的同事说他们可能已经找到了金黄色葡萄球菌难题的答案，包括解释为什么疫苗试验迄今失败的机制和克服这一问题的方法。

作者写道，从根本上说，差异在于事先接触到病原体。研究中使用的实验室小鼠是经过设计(培育/饲养/维护)的，没有特定的目标病原体;它们在接种疫苗之前很少或根本没有接触过金黄色葡萄球菌。

相比之下，人类出生后很快就会接触到金黄色葡萄球菌。在出生后两个月内，一半的婴儿拥有活跃的菌落和丰富的抗体来抵御大多数感染。

与第一作者Chih-Ming Tsai博士(他实验室的一名项目科学家)和其他人一起，George 假设，虽然以前没有接触过金黄色葡萄球菌的实验室小鼠对潜在的疫苗反应良好，因为它们是全新的，但人类的版本不起作用，因为金黄色葡萄球菌已经进化出防御措施来抵御治疗性攻击。

Tsai说：“葡萄球菌疫苗在实验室小鼠中似乎很容易制造，因为它们很少看到金黄色葡萄球菌，但是人类从生命的第一周开始就接触到葡萄球菌，为了共存，葡萄球菌似乎已经开发出许多策略，使我们对它们的免疫反应失效。”

“如果小鼠在接种疫苗之前有葡萄球菌感染，我们认为候选疫苗可能不会起作用。”

为了测试他们的假设，George、Tsai和合著者进行了一系列模拟人类最大的失败的葡萄球菌疫苗试验的实验，该试验针对金黄色葡萄球菌用来获取运作所需的铁的IsdB蛋白。

在未接触过正常葡萄球菌的小鼠中，IsdB疫苗起了作用，产生了针对整个蛋白质的抗体，破坏了细菌的功能。但在以前接触过葡萄球菌的小鼠中，疫苗只产生了针对IsdB蛋白未受保护部分的抗体，使细菌功能未受影响。随后的加强针主要放大了无效的抗体反应，而且使问题更加复杂的是，无效的抗体会与任何现有的保护性抗体竞争。

当研究人员试图将人类IsdB抗体与由疫苗制成的保护性抗体混合时，后者停止了工作。Tsai说：“我们推测，如果我们能够只针对IsdB的保护性成分接种疫苗，我们也许能够防止不良免疫反应记忆的抑制。”

而事实上，这正是科学家们所发现的：当他们只针对IsdB蛋白的保护性成分为小鼠接种疫苗时，这些动物得到了有效的保护，即使以前接触过金黄色葡萄球菌。

George说，结合其他实验，这些发现表明，对病原体的错误记忆及其相应的免疫反应很可能是对人类失败的葡萄球菌疫苗试验的解释。

“甚至有可能，同样的原理也可以解释为什么许多其他难以制造的疫苗会失败，”他说。“如果我们的发现被证明是正确的，那么有效的葡萄球菌疫苗可能就不会太远了。”