新的人体挑战试验还在招募志愿者

撰文 | 燕小六

来源 | “医学界”公众号

有36名18-29岁青年，没打过新冠疫苗，身体健康，没有肥胖、心血管病等任何危险因素。

一群英国研究人员往他们的鼻子里滴新冠病毒，想看看感染是如何发生的。

当地时间3月31日，这个被称为全球首例的“新冠病毒人体挑战试验”，将结果发表在《自然-医学》上。

该文曾在今年2月1日，以预印本形式在Nature Portfolio Journal上线，名为《新型冠状病毒人类挑战试验的安全性、耐受性和病毒动力学》。和当时相比，《自然-医学》发文经过同行评议，标题更严谨，强调了“年轻人”。

“研究对于了解感染过程极具价值。”团队首席研究员、英国帝国理工学院传染病学系临床教授邱克让（Christopher Chiu）博士表示，在安全可控的条件下，用微量病毒感染人体，科学家有机会在感染者未出现任何症状前，研究与观察病毒感染的初期进程。

数万人里筛出来的“挑战者”

根据《自然-医学》文章，有26937人报名挑战，最终36人入选。这比早期媒体报道的研究希望招募90人，有明显减少。

路透社报道，选择这一年龄段者，是因为他们在当时是“推动疫情扩散的主要因素”。以及，他们感染后大多症状轻微或无症状。

研究团队使用一根细长的鼻吸管，将含有新冠病毒的液体，滴进挑战者的鼻腔内。病毒剂量相当于一名确诊者在病毒载量最高时，打喷嚏喷出的一滴微小飞沫。

研究使用的新冠病毒野生毒株携带D614G突变。在研究启动时，D614G已扩散成为全球范围内数量最多的突变，此后所有新出现的变异株都保留这一突变。

接种病毒后，挑战者们入住英国伦敦皇家自由医院的负压单人间，每天24小时接受医学监测。他们被隔离至少14天，确认没有传染性后才可出院。

为进一步降低风险，研究分成不同阶段。最早入组的一批挑战者可预防性使用抗病毒药物瑞德西韦，以减少发展为重症的几率。研究人员还准备了抗新冠病毒单克隆抗体，以备治疗之需。

最终，瑞德西韦被证明是“不需要”。也没人用上单克隆抗体。

感染进度远比想得快

本次挑战试验的首要目标是，找出一个能使50%-70%受试者轻度感染的剂量。次要目标是评估感染期间的病毒动力学等。

“所有目标都达成了。”文章写道。

分析显示，有18名挑战者“被种植”病毒后，经核酸检测、确认感染。

针对为什么另一半人没感染，BBC分析，这可能和试验设计有关，给予参与者的病毒量非常低。另一方面，也可能源于个人免疫力。“那没感染的50%，将是未来研究的重点之一。”

“这是真正有趣的地方。我们很想了解那些原因。”邱克让表示。

在那些被感染的挑战者中，病毒很快发挥威力。《自然-医学》一文细述了研究团队挖掘、分析出的病毒动力学信息，包括：

从潜伏期看：过去一般认为，在首次接触病毒到出现症状，约需5天。但挑战试验表明，感染进度远远快过预期。

咽拭子最早可在感染病毒的40小时后，检出核酸阳性。鼻拭子检出病毒所需时间略久一些，约58小时。

检出病毒后，病毒载量会急剧上升。咽拭子的病毒载量在感染后112小时（约4.7天），达到峰值。鼻拭子则在148小时（约6.2天）达到峰值。在峰值时，鼻拭子的病毒载量显著高于咽拭子。

从康复看：挑战者的平均排毒周期为鼻部约10.2天，咽部约8.7天。部分挑战者的排毒时间略长一些，达12天。这说明，在特定毒株传播环境中，14天隔离足以切断病毒传播。

感染28天后，部分人的鼻、咽拭子仍能检出核酸阳性，比例分别为33%和11%。

从检测看：每周两次的快速抗原试验，可以在70%-80%的活病毒产生前，诊断出阳性。“第一、二天的敏感度较低，但正确且每日重复使用，一旦发现阳性立刻采取防疫行动，能有效阻断病毒散播。”研究表示。

邱克让指出，上述发现强调了一些已知的新冠感染知识，“尤其是，它有力地支持了戴口罩、遮盖口鼻的重要性。这能有效减少病毒传播、保护他人。”

无法放松的“长期症状”

18名感染者中，有两人是无症状感染者。其余16人在感染后的2-4天，出现轻度至中度症状，主要表现为鼻塞、鼻炎、打喷嚏和喉咙痛。

本次试验并未造成严重的意外后果，没有一名志愿者出现肺部受累。研究称，其结果支持了人体挑战试验模型的安全性。

CNN报道，“唯一让人有些担忧的是”，有12名挑战者出现一定程度的嗅觉障碍。感染的180天后，仍有5人反馈嗅觉异常。研究结束6个月后，仍有1人的嗅觉“正在改善、未恢复正常”。

CNN援引另一项研究表示，这种长期嗅觉丧失，或与大脑变化有关。

邱克让解释，研究设计了长期随访，包括认知测试等，以检查其短期记忆和反应速度。“我们仍在分析相关数据。这会提供更丰富的信息。”

新的人体挑战试验还在招募志愿者

“挑战试验非常成功。”据路透社报道，研究团队称，计划在2022年底前，使用德尔塔变异株，开展一项类似的挑战试验，旨在分析何种免疫反应能让人避免二次感染，以及二次感染时，免疫系统如何发挥作用。

这一新挑战于2021年4月，获得英国相关部门批准。今年1月，研究参与机构之一、英国牛津大学在官网发布“招募挑战者”信息。

牛津大学教授海伦·麦克沙恩（Helen Mcshane）介绍，志愿者年龄在18-30岁间，身体健康，要么已经感染过，疫苗接种情况不限；要么没有自然感染史，但已接种过疫苗。

资料来源：

1.Safety, tolerability and viral kinetics during SARS-CoV-2 human challenge in young adults. Nature Medicine. doi.org/10.1038/s41591-022-01780-9

2.First human challenge study of Covid-19 yields valuable insights about how we get sick. CNN

3.Volunteers needed for human challenge trial to study immune response to Covid-19. University of Oxford